免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，可以利用足体，力学敏感的富含肌动蛋白的突起来产生力、迁移和巡逻外来抗原。树突状细胞（DC）和巨噬细胞通过监视外周组织中的外来抗原来充当免疫系统的守门人。在这个过程中，这些细胞形成数十个富含肌动蛋白的突起，称为足体（podosome），这些突起通常可以组织成簇。对DC和巨噬细胞的研究表明，单个足体通过周期性的突出和回缩循环（高度振荡）探测其微环境，而簇中多个足体的振荡以波状方式协调。对单个足体振荡生长以及足体成分和力的波状传播的机制理解可以提供调节免疫细胞力学传感和迁移的手段，是伤口愈合和癌症免疫治疗的关键过程。然而，免疫细胞中控制单个足体振荡以及集体波状动态的力学机理，目前还是未知的。

针对这一问题，近日，中国科学技术大学近代力学系公泽教授联合美国宾夕法尼亚大学的Vivek B. Shenoy教授团队在《Nature communications》上发表文章“Chemo-mechanical diffusion waves explain collective dynamics of immune cell podosomes ”。他们通过采用自下而上的建模方法建立了免疫细胞足体集结动态的化学-力学耦合模型，综合运用荧光显微镜、图像分析和时空图像相关光谱（STICS）技术，揭示了免疫细胞中控制单个足体振荡和足体簇波状动态的机制。

为了探究控制足体单个振荡和集体波状动态的机制，研究团队通过采用自下而上的建模方法以获得对足体簇动态的生物物理见解，建立了免疫细胞足体集结动态的化学-力学耦合模型，首次系统地阐述了足体簇中时空波状动态机制。首先，研究团队将肌动蛋白聚合、肌球蛋白收缩力和力学敏感信号通路整合到单个足体振荡生长的化学力学模型中。足体的特征结构是突出的富含肌动蛋白的核体、黏附性整合素环和将核体与环连接的腹侧肌动蛋白丝（图1A-B）。首先考虑足体中力产生的分子机制，在足体生长过程中，肌动蛋白单体（G-actin）不断聚合成肌动蛋白丝（F-actin），在核体中产生突出力以驱动核体F-actin生长。同时，肌球蛋白马达被动态募集到腹侧肌动蛋白丝上产生主动收缩力来约束核体生长；通过描述两个力产生过程的动力学，得到关于核体突出和环收缩的控制方程。经过讨论经稳定性分析后生成的相图（图1C），表明了振荡生长需要聚合驱动的突起和肌球蛋白收缩以相似的速率发生。

图1. 单个足体振荡生长的化学力学模型

研究团队使用LifeAct-RFP和 vinculin-GFP 转染人类DC，通过使用针对两个力产生过程和力学敏感Rho-ROCK途径的药物处理扰动足体系统来验证模型。基于相图预测（图1B）：各扰动都会导致足体非振荡行为。分别对应 cytochalasin D, blebbistatin和Y27632 处理DC实验组。通过提取对照组和药物处理组的LifeAct-RFP强度轨迹，并评估振荡幅度比。降低的比率表明在药物治疗后振荡受到抑制，实验验证了模型预测（图1C箭头）。

图2. 模型预测药物治疗对足体振荡的影响

接下来，研究团队在单个足体振荡生长的化学力学模型基础上，通过考虑肌动蛋白单体在簇内的扩散，开发了簇中足体动态的化学力学模型。研究团队通过该模型离散和连续介质成功复刻了实验上观察到的径向波（图3A-C）和随机波（图4D-E），模型也揭示了单个足体的振荡生长导致G-actin的局部释放或消耗，进而导致G-actin的扩散并驱动簇中足体之间的波状协调（图3）。并称该波状动态模式为力学化学扩散波。

图3. 足体簇径向波形成的机制

为进一步验证研究所有理论预测，研究团队通过使用荧光显微镜、图像分析和时空图像相关光谱技术（STICS）在原代人类DC中实验验证这些预测，以表征化学力学波的波长、周期和速度（图4 F-G）。此外，模型预测了先前在较硬的基底上观察到的增强化学力学扩散波。通过不同的药物处理和微环境刚度对化学力学波的影响实验，理论预测得到了验证（图5）。

图4. 模型定量预测随机波的波长和周期

图5. 模型预测药物处理的抑制作用以及基底刚度对波传播的影响

综上，本研究通过开发和实验验证化学力学模型，系统地说明了单个足体的垂直动态如何同步以在免疫细胞的足体簇中形成波状动态，以及簇中的足体如何集体探测来自环境的力学线索。通过预测不同环境条件下的足体动态，本研究建立的化学力学模型可用于更好地预测DC在各种治疗环境中迁移和探测微环境的能力。

中国科学技术大学近代力学系公泽教授为该文章的第一作者，荷兰Radboud大学的Koen van den Dries和Alessandra Cambi 教授，以及加拿大麦吉尔大学的Rodrigo A. Migueles-Ramírez和Paul W. Wiseman教授为文章的共同作者，美国宾夕法尼亚大学Vivek B. Shenoy为文章的通讯作者。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38598-z